Fibroza chistica - detectia celor mai frecvente 36 mutatii in gena CFTR - Mucoviscidoza

CTFR-36 mutatii - Fibroza chistica- cea mai frecventă boală monogenică,este asociată cu insuficiența pancreatică exocrină și afectare respiratorie cronică severă. Panelul de 36 mutații CFTR acoperă ~ 80% din spectrul mutațiilor dintre cele mai frecvent întalnite în populația caucaziană.

• Ce este FIBROZA CHISTICA (MUCOVISCIDOZA)?

FIBROZA CHISTICA sau MUCOVISCIDOZA este o boala genetica ce afecteaza multiple organe, dar mai ales plamanii și pancreasul. Boala este prezenta de la nastere si se manifesta de obicei in primii ani de viața. Sunt intalnite si cazuri in care boala este descoperita mai tarziu, la varsta de adolescent sau adult.
Fibroza chistica este cea mai frecventa boala monogenica in randul populatiei de origine caucaziana. Incidenta bolii in populatia alba este de 1:2500-3500 nou-nascuti. Frecventa purtatorilor de Fibroza chistica este de 1:25 pana la 1:28 persoane in populatia caucaziana.

• Care este cauza bolii?

FIBROZA CHISTICA este cauzata de prezenta unor mutatii in gena CFTR care o transforma intr-o gena anormala/defectuoasa.
Fiecare individ mosteneste o gena CFTR de la mama si o gena CFTR de la tata. Fiind o boala cu transmitere recesiva, ea se manifesta la indivizii care mostenesc ambele gene anormale.
Gena anormala conduce la sinteza unei proteine anormale si la aparitia manifestarilor in Fibroza chistica ca urmare a producerii unui mucus vascos in sistemul respirator si digestiv. Dopurile de mucus gros vor astupa partial sau total caile respiratorii, canalele biliare si pancreatice.

• Care sunt manifestarile in FIBROZA CHISTICA?

Pacientii cu FIBROZA CHISTICA pot avea simptome diferite si grade diferite de severitate.
Simptome respiratorii:

1. tuse persistenta cu expectoratie groasa, vascoasa
2. infectii respiratorii repetate (sinuzita, bronsita, pneumonii)
3. dificultati de respiratie, oboseala la efort sau in repaus

1. deficit de crestere/falimentul cresterii, malnutritie, scadere in greutate
2. scaune uleioase, mai ales după consumul de alimente grase
3. constipatie cronica, uneori cu risc de aparitie a prolapsului rectal
4. balonare, disconfort sau dureri abdominale
5. pancreatita
6. la nou-nascut poate sa apara obstructia de intestin subtire numita ileus meconial

1. Transpiratie abundenta si sarata (parintii sau pacientii pot sesiza gustul sarat al transpirației, hainele pot ramane impregnate cu sare)
2. Diabet zaharat, osteoporoza si alte simptome/boli cauzate de efectele malnutritiei sau alte complicatii.
3. Barbatii cu Fibroza chistica sunt aproape intotdeauna sterili/infertili
4. Femeile cu Fibroza chistica sunt hipofertile (au fertilitatea redusa)

• Ce trebuie sa fac daca am una sau mai multe simptome dintre cele mentionate?

• Bronsitele repetate, pneumoniile repetate la un copil pot sa fie in cadrul FIBROZEI CHISTICE sau pot “sa ascunda” FIBROZA CHISTICA?

• FIBROZA CHISTICA poate fi depistata si la adult?

• Care sunt manifestarile in Fibroza chistica atipica (de tip adult)?

• De ce este important ca diagnosticul sa fie stabilit precoce?

Fiind o boala cronica, severa, care conduce la diverse complicatii greu de gestionat este foarte important ca diagnosticul sa fie stabilit cat mai devreme. Un diagnostic timpuriu permite accesul la tratamentul specific, prevenirea complicatiilor, reducerea numarului de spitalizari si monitorizare periodica cu privire la parametrii ce influenteaza prognosticul bolii. 
La nou nascuti se poate efectua testul de screening neonatal IRT (trypsinogen imunoreactiv). Un test de screening pozitiv trebuie intotdeauna confirmat print-o testare genetica pentru Fibroza chistica (testarea mutatiilor in gena CFTR).
Chiar si in cazul barbatilor cu infertilitate, identificarea bolii si implicit a cauzei infertilitatii va permite stabilirea unei solutii sau a unui management reproductiv adecvat si consiliere genetica cu privire la riscul de a da nastere unui copil afectat de Fibroza chistica. Analiza genetica de depistare a mutatiilor in gena CFTR face parte din protocolul de diagnostic in infertilitatea masculina.

• Cum poate fi diagnosticata FIBROZA CHISTICA?

Tabloul clinic al fibrozei chistice este asemanator cu cel al multor boli respiratorii, iar simptomele pot varia ca intensitate, de la usoare la severe. De aceea, s-ar putea ca aceasta boala grava sa nu fie prima optiune de diagnostic pe care medicul o ia in considerare atunci cand intalneste un pacient cu tablou respirator sau tablou digestiv.
Insa, atunci cand medicul ridica suspiciunea bolii, pe baza simptomatologiei, certitudinea diagnosticului este data de un test genetic. Desi mult timp s-a considerat ca standardul de aur in protocolul de diagnostic al fibrozei chistice este testul sudorii,care evalueaza concentratia de ioni de clor si sodiu din sudoare (transpiratie), exista cazuri de Fibroza chistica cu testul sudorii negativ.
De aceea, este importanta ca testarea genetica, alaturi de celelalte analize specifice sa faca parte din protocolul de diagnostic al bolii.

• Ce testari genetice sunt disponibile pentru Fibroza chistica?

1. Fibroza chistica- detectia celor mai frecvente 36 mutatii in gena CFTR, analiza ce acopera 80% din spectrul variantelor patogene cauzatoare de Fibroza chistica. Acest panel include mutatia F508del, mutatie intalnita la 70% din cazurile de Fibroza chistica. Testarea include si polimorfismul IVS8 poliT cu importanta clinica in depistarea infertilitatii masculine cauzate de Absenta Congenitala Bilaterala a Vaselor Deferente care se asociaza cu azoospermia obstructiva.

Testarea genetica permite identificarea persoanelor cu genotip normal, cu genotip heterozigot (purtatoare) sau genotip homozigot mutant sau heterozigot compus (afectate).
              Lista mutatiilor ce pot fi identificate prin acesta analiza:
3120+1G>A, 711+1G>T, 621+1G>T, 1717-1G>A,  CFTRdele2,3(21kb), 3849+10kbC>T, 2789+5G>A, 1898+1G>A, G542X, G85E, Y1092X(C>A), G551D,  R553X, 3659delC, N1303K, R560T, R117H, R1162X, L1077P, R1066C, R117C, L1065P, W1282X, R347H, R347P, I507del, T338I, F508del, I336K, 1677delTA, R334W, 3272-26A>G, 1078delT,2183AA>G, 2184insA, 2143delT si polimorfismul IVS8-Poli T: 5T(9-13TG), 7T,9T.

1. · Fibroza chistica (mucoviscidoza) – gena CFTR – secventiere NGS + analiza CNV
2. · Fibroza chistica (mucoviscidoza) – gena CFTR – analiza deletii/duplicatii prin MLPA
3. · Screening status de purtator -420 gene- carrier screening (include analiza genei CFTR)  - este indicata la cupluri pentru estimarea riscului de a da nastere unui copil afectat in functie de statusul de purtator al parintilor.

• Cui se recomanda testarea genetica pentru FIBROZA CHISTICA?

Ø Cazurilor pediatrice sau neonatale unde se ridica suspiciunea de Fibroza chistica
Ø Adultilor cu diverse maifestari care pot sa indice o forma de Fibroza chistica atipica
Ø Barbatilor cu infertilitate de cauze neelucidate
Ø Cazurilor prenatale unde:
ü se depisteaza la morfologia fetala semne ce ridica suspiciunea de fibroza chistica (markerii ecografici: intestine hiperecogen, intestin dilatat, vezica biliara nu poate fi vizualizata)
ü parintii sunt purtatori de mutatii CFTR

Ø Cuplurilor cu scopul de identificare a statusului de purtator- important in planningul familial si estimarea riscului reproductiv

Ø In familiile unde exista cazuri de Fibroza chistica, medicul genetician va identifica persoanele la risc si care necesita testare genetica

Ø Persoane care asociaza una dintre urmatoarele manifestari ce ridica suspiciune de a fi purtatori ai unei mutatii CFTR: pancreatita, sinuzite recurente, diabet zaharat, hipofertilitate. Cei mai multi purtatori sunt asimptomatici. Totusi, date stiintifice recente, arata un ca o mica parte din purtatorii CFTR se pot confrunta cu simptome precum cele enuntate mai sus.

• Exista tratament specific pentru Fibroza chistica?

             In momentul de fata, aproximativ jumatate din totalul pacienților cu fibroza chistica pot beneficia de terapie personalizata cu ajutorul modulatorilor, substante care restaureaza sau imbunatatesc functionalitatea si stabilitatea CFTR.  In stadiul de studiu clinic se afla si alte tipuri de terapii cu potentatori ai proteinei CFTR precum si terapia genica.
Eligibilitatea pentru tratamentul cu potentatori CFTR se stabileste in functie de genotipul pacientului care reiese in urma testarii genetice.

• Pot sa determin inainte de conceptie daca am riscul de a da nastere unui copil cu Fibroza chistica?

Da, exista testari genetice pentru stabilirea statusului de purtator al bolii. Analizele se fac pentru ambii parteneri cu scopul de a determina daca acestia poarta o mutatie in gena CFTR. Purtatorii sunt, in general, persoane asimptomatice, fara manifestari clinice. Daca ambii parteneri poarta cate o mutatie in gena CFTR, exista un risc de 25% de a da nastere unui copil afectat, manifest, bolnav de FIBROZA CHISTICA.
Aceste analize sunt recomandate tuturor cuplurilor inainte de conceptie sau in primul trimestru de sarcina de catre Societatile Internationale de Genetica medicala si Medicina reproductiva.

• Ce fac in cazul unui rezultat pozitiv?

Ma adresez intotdeauna unui medic pentru interpretarea rezultatului in contextul clinic/familial/reproductiv.

• Beneficiile testării

a) Diagnosticul de certitudine a bolii;
b) Posibilități de terapie și monitorizare;
c) Estimarea evoluției și a prognosticului bolii: în funcție de genotipul identificat (mutațiile prezente) se poate estima evoluția bolii.
De exemplu: homozigoții F508del au o evoluție severă, ca urmare a unei afectări grave a funcției pulmonare.
d) Se acordă sfat genetic care interesează atât pacientul, dar și întreaga familie a acestuia.
e) Estimarea riscului reproductiv prin depistarea purtătorilor care au riscul de a da naștere la copii ce vor dezvolta boala.
f) În cazurile cu infertilitate/hipofertilitate cauzată de mutațiile CFTR, se decid opțiunile de reproducere.